【注意事項(xiàng)】
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ):
1、在使用鹽酸二甲雙胍的病人中,由于鹽酸二甲雙胍的累積有可能發(fā)生乳酸性酸中毒。這是一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥,一旦發(fā)生,會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn),對(duì)服用本品的患者應(yīng)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn),從而來(lái)顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
2、本品禁止嚼碎口服,應(yīng)整片吞服,并在進(jìn)食時(shí)或餐后服。
3、應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖、糖化血紅蛋白、尿糖、尿酮體情況。
4、本品與磺酰脲類藥物合用時(shí),可引起低血糖,應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血糖情況。
5、本品與胰島素合用會(huì)增強(qiáng)降血糖作用,故應(yīng)調(diào)整劑量。
6、當(dāng)患者需要進(jìn)行放射性研究而使用靜脈注射碘化造影劑時(shí),患者應(yīng)暫時(shí)停止服用本品,因?yàn)檫@可能導(dǎo)致急性腎功能改變。
7、部分病人發(fā)現(xiàn)在臨床無(wú)癥狀的情況下,維生素B12的水平低于正常值。這可能是由于二甲雙胍干擾了維生素B12的吸收,這可能導(dǎo)致貧血,雖然可能性很小,但仍建議監(jiān)測(cè)血象,患者至少每年檢查一次血液參數(shù)。
8、本品與乙醇同服時(shí)會(huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響,易導(dǎo)致乳酸性酸中毒發(fā)生,因此,服用本品時(shí)應(yīng)盡量避免飲酒。
9、發(fā)生皮疹等過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)停止使用本品。
10、孕婦及哺乳期婦女用藥:目前尚未在孕婦進(jìn)行充分、嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究,本品在孕婦使用的療效和安全性尚明確,因此孕婦禁用本品。二甲雙胍可通過(guò)乳汁排泌,因此,哺乳期婦女禁用本品。
11、兒童用藥:本品在兒童中臨床安全性和有效性尚未證實(shí)。
12、老年用藥:老年患者隨年齡增大腎功能會(huì)出現(xiàn)生理性減退,因此需注意劑量的選擇及定期檢查腎功能。通常對(duì)老年患者不應(yīng)接受最大劑量的本品治療。對(duì)80歲以上的老年患者不應(yīng)使用本品,除非其肌酐清除率顯示其腎功能確實(shí)沒(méi)有降低。
13、藥物過(guò)量:在服用本品過(guò)量是可出現(xiàn)乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒的開(kāi)始通常不易監(jiān)察,它只伴隨一些非特異性的癥狀,如不適、肌肉酸痛、嗜睡、呼吸窘迫等,也可伴隨體溫降低、血壓降低、血壓降低、心動(dòng)過(guò)緩等。透析是一種去除蓄積二甲雙胍的有效辦法。
鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ):
1、乳酸酸中毒:
(1)上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的報(bào)告,包含死亡病例。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡,嚴(yán)重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血酸堿度降低(酮尿或酮血癥)、陰離子間隙酸中毒(無(wú)需酮尿或酮血癥)、乳酸/丙酮酸比值升高,血漿二甲雙胍的濃度通常>5μg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對(duì)乳酸的攝入,從而增加血液中乳酸的含量,增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的患者。
(2)如果懷疑有與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒,應(yīng)立即開(kāi)始住院的一般性支持治療,同時(shí)立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者,推薦立即進(jìn)行血液透析糾正酸中毒,排除蓄積的二甲雙胍(血液動(dòng)力學(xué)狀況良好時(shí)鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進(jìn)行透析),經(jīng)過(guò)這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解和痊愈。
(3)應(yīng)對(duì)患者及其家人進(jìn)行乳酸酸中毒癥狀的教育,如果癥狀發(fā)生指導(dǎo)他們立即停止服用本品并就醫(yī)。
(4)對(duì)于每一個(gè)已知和可能存在的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素,推薦以下的方法降低風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行管理:腎功能損傷-上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中。因?yàn)槎纂p胍主要經(jīng)腎排泄,嚴(yán)重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。臨床建議基于患者的腎功能,見(jiàn)【用法用量】:在開(kāi)始治療前,檢測(cè)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者應(yīng)禁止服用,eGFR45~59mL/min/l.73m2減量。所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測(cè)eGFR,可能有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者(如老年人),應(yīng)當(dāng)更頻繁的評(píng)估腎功能。藥物相互作用—聯(lián)合特定藥物可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),如損傷腎功能、導(dǎo)致明顯血流動(dòng)力學(xué)改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物,考慮更密切地監(jiān)測(cè)。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),因?yàn)槔夏昊颊弑饶贻p患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應(yīng)密切評(píng)估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會(huì)導(dǎo)致急性腎功能改變,發(fā)生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品,有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR,腎功能恢復(fù)后可以重新開(kāi)始用藥。外科手術(shù)—在手術(shù)或其他操作過(guò)程對(duì)食物和液體的限制可能會(huì)增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者限制飲食和液體攝入時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品。組織缺氧狀態(tài)-上市后多例二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中(特別伴隨灌注不足和血氧不足)。心血管功能衰竭(休克)、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關(guān),也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)立即停止服用本品。過(guò)量飲酒-已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長(zhǎng)期的過(guò)量飲酒。肝功能受損-已經(jīng)有一些肝損傷患者進(jìn)展到二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒,可能是由于乳酸清除率下降,導(dǎo)致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗(yàn)室診斷的肝病患者應(yīng)避免使用本品。
2、維生素B12水平:在一項(xiàng)為期29周的二甲雙胍片臨床試驗(yàn)中觀察到,約7%既往血維生素B12水平正常的患者,服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下,但沒(méi)有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因?yàn)槎纂p胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致,但發(fā)生這種情況的患者罕見(jiàn)貧血,且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查(如血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞指數(shù)),一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。雖然巨幼細(xì)胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中,但如果懷疑應(yīng)該排除維生素B12缺乏。某些個(gè)體(維生素B或鈣的攝入或吸收不足)似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值,這類患者每2~3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會(huì)有益。
3、低血糖:?jiǎn)为?dú)接受本品治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖,但當(dāng)進(jìn)食過(guò)少、大運(yùn)動(dòng)量后沒(méi)有補(bǔ)充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者,以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。
4、孕婦及哺乳期婦女用藥:
(1)孕婦:對(duì)于計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者,不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來(lái)維持血糖水平,使其盡可能接近正常水平,從而降低胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。
(2)哺乳期婦女:二甲雙胍可以通過(guò)乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。
5、兒童用藥:兒童(17歲以下)使用本品的安全性和療效尚未建立,暫不推薦使用。
6、老年患者用藥:由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退,應(yīng)定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整二甲雙胍的劑量。
7、藥物過(guò)量:即使二甲雙胍服藥量達(dá)到85g都沒(méi)有發(fā)生低血糖,但在這種情況下會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動(dòng)力學(xué)狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過(guò)量的患者,血透可以清除蓄積的藥物。
【不良反應(yīng)】
鹽酸二甲雙胍緩釋片:
1、偶見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口中有金屬味等。
2、偶有乏力、疲倦、體重減輕、頭暈、皮疹等現(xiàn)象。
3、乳酸性酸中毒雖然發(fā)生率很低,但應(yīng)予注意。臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過(guò)度換氣、意識(shí)障礙,血液中乳酸濃度增加而不能用尿毒癥、酮癥酸中毒或水楊酸中毒解釋。
4、可減少維生素B12的腸道吸收,使血紅蛋白減少,產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血,也可能引起吸收不良。
鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ):
部分病人口服本品后偶有引起胃腸道不適,如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、腹脹、消化不良、胃灼熱,以及頭暈、頭痛、流感樣癥狀、味覺(jué)異常、肌肉疼痛、低血壓、心悸、潮紅、寒戰(zhàn)、胸部不適、皮疹、乏力、疲倦等。
鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ):
1、據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道:初始治療時(shí),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振,大多數(shù)患者通常可以自行緩解。
2、以下不良反應(yīng)可能在服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時(shí)出現(xiàn)。不良反應(yīng)發(fā)生頻率定義如下:十分常見(jiàn)(≥10%);常見(jiàn)(1%-10%,含1%),偶見(jiàn)(0.1%-1%,含0.1%),罕見(jiàn)(0.01%-0.1%,含0.01%,十分罕見(jiàn)(<0.01%)。每個(gè)頻率組中,不良反應(yīng)是按照嚴(yán)重程度遞減的順序排列的。
(1)代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙:十分罕見(jiàn):乳酸酸中毒(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)、長(zhǎng)期服用二甲雙胍可能減少維生素B12的吸收。若患者出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞貧血時(shí)應(yīng)考慮該原因。
(2)神經(jīng)系統(tǒng)異常:常見(jiàn):味覺(jué)障礙。
(3)胃腸道異常:十分常見(jiàn):胃腸道異常例如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振。這些不良反應(yīng)大多發(fā)生在開(kāi)始治療時(shí),大多數(shù)患者通常可以自行緩解。緩慢增加劑量可提高胃腸道耐受性。
(4)肝膽功能異常:十分罕見(jiàn):有肝功能檢查異?;蚋窝椎膫€(gè)別病例在停止服用二甲雙胍后恢復(fù)正常的報(bào)告。
(5)皮膚和皮下組織異常:十分罕見(jiàn):皮膚反應(yīng),例如紅斑、瘙癢、蕁麻疹。
3、其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括:胃脹,乏力,消化不良,腹部不適及頭痛,大便異常,便秘,腹脹,低血糖,肌痛,頭昏,頭暈,指甲異常,皮疹,出汗增加,胸部不適,寒戰(zhàn),流感癥狀,潮熱,心悸,體重減輕、意外損傷、感染、鼻炎等。
4、上市后使用二甲雙胍治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)告有膽汁淤積、肝細(xì)胞和混合性肝細(xì)胞損傷。
【用法用量】
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ):
1、口服,進(jìn)食時(shí)或餐后服,開(kāi)始用量通常為每日1次,一次500mg,晚餐時(shí)服用。
2、根據(jù)血糖和尿糖調(diào)整用量,每日最大劑量不超過(guò)2000mg。
3、如果每日1次,每次2000mg不能達(dá)到滿意的療效,可改為每日2次,每次(1000mg)。
4、本品應(yīng)整片吞服,禁止嚼碎。
鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ):
1、必須整片吞服,不得碾碎或咀嚼后服用。
(1)2型糖尿病使用本品治療高血糖時(shí)沒(méi)有固定的劑量。在不超過(guò)最大推薦日劑量2500mg的情況下,根據(jù)療效和耐受個(gè)體化調(diào)整劑量。
(2)本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生,也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制,應(yīng)從小劑量開(kāi)始服用,逐漸增加劑量。
(3)治療開(kāi)始和調(diào)整劑量期間(見(jiàn)推薦的服藥計(jì)劃),測(cè)定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng),以及確定患者最小的有效劑量。此后,應(yīng)每隔三月測(cè)定糖化血紅蛋白。無(wú)論是單獨(dú)使用,還是與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用,治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?;蚪咏K?。
2、推薦的服藥計(jì)劃:腎功能正常(eGFR≥90mL/min/1.73m2)的成人:通常本品的起始劑量為500mg每日一次,隨晚飯時(shí)用一杯水送服,根據(jù)臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg,至最大劑量2500mg,每日一次,隨晚餐服用。一項(xiàng)使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片試驗(yàn)結(jié)果提示,接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療,最高至2500mg每日一次。轉(zhuǎn)變后要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖,并相應(yīng)調(diào)整劑量。
3、從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療:除了氯磺丙脲,患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時(shí)通常是不需要轉(zhuǎn)換期,服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意,因?yàn)槁然潜逶隗w內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng),易導(dǎo)致藥物作用過(guò)量,發(fā)生低血糖。
4、與磺脲類藥物聯(lián)合使用:如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無(wú)反應(yīng)的患者,應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時(shí)逐漸加用磺脲類口服降糖藥物,除非患者已存在對(duì)磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲(優(yōu)降糖)之間相互作用的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物,通過(guò)調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療,磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性持續(xù)存在,甚至有所增加,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。(見(jiàn)所選擇的磺脲類藥物的包裝說(shuō)明)。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個(gè)月仍不能滿意控制血糖,要考慮改變治療方法,包括聯(lián)合本品和胰島素治療或胰島素單獨(dú)治療。
5、與胰島素在成人中聯(lián)合使用:開(kāi)始加用本品時(shí)可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500mg每日一次。如果患者的反應(yīng)不夠時(shí),1周后增加500mg,此后可以每周增加500mg直到達(dá)到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時(shí),建議減低胰島素劑量的10%-25%。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整或遵醫(yī)囑。
6、腎功能損傷患者使用推薦:在給予本品前,應(yīng)評(píng)估患者的腎功能,隨后應(yīng)定期評(píng)估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無(wú)需調(diào)整劑量,eGFR45~59mL/min/l.73m2減量,本品不適于腎小球?yàn)V過(guò)率低于45mL/min/l.73m2的患者。
7、碘化造影成像患者的暫時(shí)停藥:eGFR在45-60mL/min/l.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品,有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR,腎功能恢復(fù)后可以重新開(kāi)始用藥。
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字 H20223796