核準(zhǔn)日期：2009年08月19日
修改日期：2014年11月10日
2014年11月21日
2015年01月19日
2015年05月22日
2016年09月20日
2016年11月10日
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纈沙坦分散片說(shuō)明書
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【藥品名稱】
通用名：纈沙坦分散片
英文名：Valsartan Dispersible Tablets
漢語(yǔ)拼音：Xieshatan Fensanpian
【成份】
本品主要成份為纈沙坦。
其化學(xué)名為N-戊?；?/span>-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-L-纈氨酸
其結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C24H29N5O3
分子量：435.52
【性狀】本品為白色或類白色片。
【適應(yīng)癥】治療輕、中度原發(fā)性高血壓。
【規(guī)格】80mg
【用法用量】
推薦劑量:本品80mg，每天1次。劑量與種族、年齡、性別無(wú)關(guān)?？梢栽谶M(jìn)餐時(shí)或空腹時(shí)服用(見吸收)。建議每天在同一時(shí)間用藥(如早晨)。
用藥2周內(nèi)達(dá)確切降壓效果，4周后達(dá)最大療效。降壓效果不滿意時(shí)，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。
腎功能不全(嚴(yán)重腎衰見禁忌)及非膽管源性、無(wú)淤膽的肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。 纈沙坦可以與其它抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。
【不良反應(yīng)】
包括2316名患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，全面比較了本品和安慰劑的副作用。
下表顯示了10個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人、660人、分別服用80mg、160mg。不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥劑量及用藥時(shí)間無(wú)關(guān)，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良反應(yīng)合并統(tǒng)計(jì)。不良反應(yīng)的發(fā)生率與性別、年齡、種族無(wú)關(guān)。所有發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)均列于下表中(無(wú)論是否與所研究的藥物有關(guān))。
它發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)有:水腫、無(wú)力、失眠、皮疹、性欲降低。這些不良反應(yīng)是否與纈沙坦治療有因果關(guān)系尚不知曉。
產(chǎn)品投入市場(chǎng)后，曾出現(xiàn)一些罕見的報(bào)道，包括:血管神經(jīng)性水腫、皮疹、瘙癢及其它超敏反應(yīng)如血清病、血管炎等過(guò)敏性反應(yīng)。
試驗(yàn)室研究結(jié)果
罕見情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和血球壓積降低。臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療組血紅蛋白和血球壓積明顯降低(>20%)的分別為0.8%和0.4%。安慰劑組為0.1%。
臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少見于1.9%纈沙坦治療患者、1.6%ACEI治療患者。纈沙坦組血清肌酐、血鉀、總膽紅素顯著升高者分別為0.8%、4.4%、6%，ACEI組分別為1.6%、6.4%、12.9%。
偶見肝功能指標(biāo)升高。
原發(fā)性高血壓患者接受纈沙坦治療時(shí)，不需要監(jiān)測(cè)特殊試驗(yàn)室指標(biāo)。
【禁忌】
1.對(duì)任何成份過(guò)敏者
2.妊娠(妊娠和哺乳)
3.對(duì)嚴(yán)重腎功能衰竭(肌酐清除率＜10ml/min)患者尚無(wú)應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)。
【注意事項(xiàng)】
1.低鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下，嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者(如:大劑量應(yīng)用利尿劑)，應(yīng)用本品治療開始時(shí)，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應(yīng)該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，或?qū)⒗騽p量。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時(shí)靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后恢復(fù)本品治療。
2.腎動(dòng)脈狹窄
12例因單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者服用本品4天，沒有引起腎血流動(dòng)力學(xué)肌酐尿素氮(BUN)明顯變化。由于其它作用于RAAS的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)確保安全。
3.腎功能不全
腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。
輕至中度肝功能不全患者纈沙坦劑量不應(yīng)超過(guò)80mg/日。
纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少(見藥代動(dòng)力學(xué))，對(duì)這類患者使用纈沙坦應(yīng)特別小心。
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛、操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
早期(妊娠頭3個(gè)月):妊娠種類B
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)胎兒沒有危害。
中期和晚期(妊娠第2、第3個(gè)3個(gè)月):妊娠種類D
有證據(jù)表明對(duì)人類胎兒有危害，但相對(duì)母親獲得的治療益處而言，利大于弊。
鑒于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的作用機(jī)制，不能排除對(duì)胎兒的危害。
妊娠中、晚期應(yīng)用直接作用于RAAS的藥物，可以導(dǎo)致胎兒的傷害或死亡。胎兒從妊娠中期開始出現(xiàn)腎灌注，后者依賴于RAAS系統(tǒng)的發(fā)育，因此妊娠中晚期應(yīng)用本品，風(fēng)險(xiǎn)增高。
與其他直接作用于RAAS的藥物相似，本品不宜用于妊娠期。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡早停用纈沙坦。
所有在宮內(nèi)與藥物接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監(jiān)測(cè)血壓。必要時(shí)采用適當(dāng)治療措施(如再水化)，清除藥物。
纈沙坦可以從兔的乳汁排出，目前尚無(wú)對(duì)哺乳期女性的研究，因此本品不宜用于哺乳期。
【兒童用藥】
本品用于兒童的有效性和安全性尚無(wú)相關(guān)研究。尚無(wú)兒童用藥的經(jīng)驗(yàn)。
【老年患者用藥】
盡管服用纈沙坦后，老年人的系統(tǒng)暴露濃度稍大于年輕人，但并無(wú)任何臨床意義。
【藥物相互作用】
臨床沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。已對(duì)以下藥物進(jìn)行了研究:西咪替丁、華法林、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過(guò)代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法林)發(fā)生相互作用。
與保鉀利尿劑(如螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、阿米洛利)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，補(bǔ)鉀或使用含鉀制劑可導(dǎo)致血鉀濃度升高。因此，聯(lián)合用藥時(shí)需要注意。
【藥物過(guò)量】
雖然尚無(wú)本品過(guò)量的診治經(jīng)驗(yàn)，但其主要癥狀可能是明顯低血壓。若服藥時(shí)間不長(zhǎng)，應(yīng)該催吐治療，否則常規(guī)治療給予生理鹽水靜脈輸注。血液透析不能清除纈沙坦。
【藥理毒理】
1. 作用機(jī)制
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活劑是血管緊張素II，是由血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下形成的。血管緊張素II與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。它有多種生理效應(yīng)，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素II是一種強(qiáng)力縮血管物質(zhì)具有直接的升壓效應(yīng)，同時(shí)還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性作用于AT1受體亞型，產(chǎn)生所有已知的效應(yīng)。AT2受體亞型與心血管效應(yīng)無(wú)關(guān)。纈沙坦對(duì)AT1受體沒有任何部分激動(dòng)劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍。
ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II，并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑-纈沙坦對(duì)ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽或P物質(zhì)的潴留，所以不會(huì)引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí)纈沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6%)顯著低于ACE抑制劑組(7.9%)(p＜0.05)。在一項(xiàng)對(duì)曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、利尿劑組、ACEI組分別有19.5%、19.0%、68.5%患者出現(xiàn)咳嗽(p＜0.05)。纈沙坦對(duì)其它已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。
2.藥效
纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心率。
對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4～6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。治療2～4周后達(dá)最大降壓療效，并在長(zhǎng)期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進(jìn)一步顯著增強(qiáng)降壓效果。
突然中止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其它副作用。
纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
1.吸收
纈沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差異很大，平均絕對(duì)生物利用度為23%(23±7)，在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
進(jìn)餐時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48%，血藥濃度峰值(Cmax)減少59%。無(wú)論是否進(jìn)餐時(shí)服用，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC或Cmax減少對(duì)臨床療效無(wú)明顯影響，本品可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用。
2.分布
纈沙坦絕大部分(94-97%)與血清蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合，1周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，與肝血流量(30升/小時(shí))相比，血漿清除速度相對(duì)較慢(大約2升/小時(shí))。
3.清除
纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝(ɑ相半衰期＜1小時(shí)，終末半衰期約9小時(shí))。
纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。
【特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)】
1.老年人
與青年志愿者相比，一些老年人(>65歲)纈沙坦全身組織濃度稍增高，但無(wú)臨床意義。
2.腎功能不全患者
由于纈沙坦僅有30%從腎排泄，腎功能與纈沙坦組織濃度間無(wú)明確相關(guān)性。因此腎功能不全患者不必調(diào)整劑量(對(duì)嚴(yán)重腎衰，見禁忌)。尚未見關(guān)于透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血清蛋白高度結(jié)合，不大可能經(jīng)透析清除。
3.肝功能不全者
大約70%的纈沙坦以原形經(jīng)膽汁排泄，纈沙坦不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，因此，纈沙坦全身組織濃度與肝功能不全無(wú)關(guān)。對(duì)非膽管原性、無(wú)瘀膽的肝功能不全患者，不必調(diào)整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者，纈沙坦的AUC增加約1倍(見注意事項(xiàng))。
【貯藏】遮光、密封，在30℃以下保存。
【包裝】鋁塑包裝。7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒；7片/板×3板/盒；10片/板×1板/盒；10片/板×2板/盒；10片/板×3板/盒；8片/板×1板/盒；14片/板×2板/盒；8片/板×2板/盒；8片/板×3板/盒；10片/板×4板/盒；12片/板×1板/盒；12片/板×2板/盒；12片/板×3板/盒；9片/板×1板/盒；9片/板×2板/盒；9片/板×3板/盒；11片/板×1板/盒；11片/板×2板/盒；7片/板×4板/盒。
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】WS1-（X-003）-2009Z-2017
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20090319
【藥品上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：山東益健藥業(yè)有限公司
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