核準(zhǔn)日期：2007年03月14日 修改日期：2018年05月09日 修改日期：2021年10月15日
修改日期：2009年01月23日 修改日期：2020年12月01日
修改日期：2010年11月13日 修改日期：2020年12月22日
修改日期：2014年01月13日 修改日期：2021年05月14日
鹽酸二甲雙胍緩釋片說(shuō)明書
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警示語(yǔ)：長(zhǎng)期使用本品的患者應(yīng)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)需要進(jìn)行放射性研究而使用靜脈注射碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停止服用本品！
【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片
英文名稱：Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets
漢語(yǔ)拼音：Yansuan Erjiashuanggua Huanshi Pian
【成份】鹽酸二甲雙胍。
化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C4H11N5·HCl
分子量：165.63
【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。
【適應(yīng)癥】 適用于單用飲食和運(yùn)動(dòng)治療不能獲良好控制的Ⅱ型糖尿病患者。本品可單獨(dú)用藥，也可與磺酰脲類或胰島素合用。
【規(guī)格】 0.5g （以鹽酸二甲雙胍計(jì)）
【用法用量】口服，進(jìn)食時(shí)或餐后服。開(kāi)始用量通常為每日一次，一次一片（0.5g），晚餐時(shí)服用，根據(jù)血糖和尿糖調(diào)整用量，每日最大劑量不超過(guò)四片（2g）。如果每日一次，每次四片（2g）不能達(dá)到滿意的療效，可改為每日二次，每次二片（1g）。
【不良反應(yīng)】部分病人口服本品后有胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、腹脹、消化不良、胃灼熱，以及頭暈、頭痛、流感樣癥狀、味覺(jué)異常、肌肉疼痛、低血壓、心悸、潮紅、寒戰(zhàn)、胸部不適、皮疹、乏力、疲倦等。
【禁忌】Ⅱ型糖尿病伴有酮癥酸中毒、肝腎功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、嚴(yán)重感染和外傷、重大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧情況、既往有乳酸性酸中毒史者，以及對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1、在使用二甲雙胍的病人中，由于二甲雙胍的累積有可能發(fā)生乳酸性酸中毒，這是一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，一旦發(fā)生，則會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，因此對(duì)服用本品的患者，應(yīng)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn)，從而來(lái)顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
2、本品禁止嚼碎口服，應(yīng)整片吞服，并在進(jìn)食時(shí)或餐后服用。
3、當(dāng)患者需要進(jìn)行放射性研究而使用靜脈注射碘化造影劑時(shí)，患者應(yīng)暫時(shí)停止服用本品，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致急性腎功能改變。
4、本品與磺酰脲類藥物合用時(shí)，可引起低血糖、應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血糖情況。
5、本品與胰島素合用會(huì)增強(qiáng)降血糖作用，故應(yīng)調(diào)整劑量。
6、應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖、糖化血紅蛋白、尿糖、尿酮體情況。
7、部分病人發(fā)現(xiàn)在臨床無(wú)癥狀的情況下，維生素B12的水平低于正常值，這可能是由于二甲雙胍干擾了維生素B12的吸收，這可能導(dǎo)致貧血，雖然可能性很小，但仍建議監(jiān)測(cè)血象，患者至少每年檢查一次血液參數(shù)。
8、本品與乙醇同服時(shí)會(huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響，易導(dǎo)致乳酸性酸中毒發(fā)生，因此，服用本品時(shí)應(yīng)盡量避免飲酒。
9、發(fā)生皮疹等過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)停止使用本品。
10、本品為膜控釋片，膜不被吸收，會(huì)以類白色囊泡或膜片排出體外。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前尚未在孕婦進(jìn)行充分、嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究，本品在孕婦使用的療效和安全性不明確，因此孕婦禁用本品。二甲雙胍可通過(guò)乳汁排泄，因此，哺乳期婦女禁用本品。
【兒童用藥】本品在兒童中臨床安全性和有效性尚未證實(shí)。
【老年用藥】老年患者隨年齡增大腎功能會(huì)出現(xiàn)生理性減退，因此需注意劑量的選擇及定期檢查腎功能。通常對(duì)老年患者不應(yīng)接受最大劑量的本品治療。對(duì)80歲以上的老年患者不應(yīng)使用本品，除非其肌酐清除率顯示其腎功能確實(shí)沒(méi)有降低。
【藥物相互作用】
格列本脲——二甲雙胍與格列本脲合用時(shí)，不會(huì)影響二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)，但格列本脲的AUC和Cmax均降低。
速尿——單劑量的二甲雙胍與速尿合用時(shí)，兩藥的藥代參數(shù)均發(fā)生了變化。二甲雙胍的Cmax和AUC值分別增加了22%和15%，而腎清除率未發(fā)生顯著變化。而速尿的AUC和Cmax值分別降低了12%和31%，半衰期時(shí)間縮短了32%，但腎清除率也沒(méi)有顯著改變。沒(méi)有兩藥長(zhǎng)期合用的相互作用數(shù)據(jù)。
硝苯吡啶——單劑量的二甲雙胍與硝苯吡啶合用時(shí)，二甲雙胍的Cmax和AUC 值分別增加20%和9%，且通過(guò)尿的排泄增加，Tmax和半衰期時(shí)間不受影響。二甲雙胍對(duì)硝苯吡啶的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響很小。
陽(yáng)離子藥物——例如：地高辛、嗎啡、阿米洛利、普萘洛爾、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶或萬(wàn)古霉素等，在理論上陽(yáng)離子藥物通過(guò)腎小管來(lái)清除的，可能會(huì)與二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪腎小管運(yùn)輸系統(tǒng)來(lái)發(fā)生相互作用，因此應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血糖情況并調(diào)整用量。
其它——會(huì)導(dǎo)致高血糖的藥物與本品合用時(shí)，如皮質(zhì)類固醇、甲狀腺素、雌激素、口服避孕藥、尼古丁酸、鈣離子通道阻滯劑、苯巴比妥類等，可能會(huì)使血糖控制失調(diào)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖情況，停用上述藥物時(shí)，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)低血糖情況。
【藥物過(guò)量】在服用本品過(guò)量時(shí)可出現(xiàn)乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒的開(kāi)始通常不易監(jiān)察，它只伴隨一些非特異性的癥狀，如不適、肌肉酸痛、嗜睡、呼吸窘迫等，也可伴隨體溫降低、血壓降低、心動(dòng)過(guò)緩等。透析是一種去除蓄積二甲雙胍的有效方法。
【藥理毒理】
藥理作用
鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機(jī)理不同于其它類型的口服抗血糖藥，它可減少肝糖的產(chǎn)生，降低腸對(duì)糖的吸收，并且可通過(guò)增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會(huì)對(duì)Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥（特殊情況除外-見(jiàn)注意事項(xiàng)）。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。
毒理研究
遺傳毒性：本品Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。大鼠和兔子給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時(shí)，無(wú)致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。
致癌性：大鼠給予鹽酸二甲雙胍900mg/kg/日104周及小鼠給予鹽酸二甲雙胍1500mg/kg/日91周（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的4倍），在動(dòng)物身上未見(jiàn)致癌作用。但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質(zhì)子宮息肉發(fā)生的增加。
【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：
1、吸收：二甲雙胍緩釋片口服后從胃腸吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間平均值為7小時(shí)。與食物同時(shí)服時(shí)，可使二甲雙胍吸收增加約50%，但對(duì)其Cmax 和Tmax無(wú)影響。高脂肪飲食和低脂肪飲食對(duì)二甲雙胍緩釋片劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響相似。多次服用二甲雙胍緩釋片時(shí)，二甲雙胍不會(huì)在血漿中蓄積。
2、分布：二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率可忽略不計(jì)，而相對(duì)應(yīng)的是磺脲類藥物的血漿蛋白結(jié)合率高于90%。二甲雙胍可進(jìn)入紅細(xì)胞，極有可能與其作用持續(xù)時(shí)間有關(guān)。在以通常的臨床劑量服用二甲雙胍緩釋片時(shí)，穩(wěn)態(tài)的血藥濃度在24～48小時(shí)內(nèi)達(dá)到且通常小于1μg/ml。
3、代謝和排泄：二甲雙胍以原形由尿排出，不經(jīng)肝臟代謝，也不經(jīng)膽汁排泄。腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，表明經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑?？诜o藥后，在24小時(shí)內(nèi)被吸收的藥物約90%經(jīng)腎臟途徑消除，血漿消除半衰期約6.2小時(shí)。血液中，該藥的消除半衰期為17.6小時(shí)。
4、特殊人群中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)：
（1）Ⅱ型糖尿病患者：在患者尚具正常腎功能情況下，患者單劑及多劑使用二甲雙胍后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與正常受試者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
（2）腎功能不全患者：在腎功能下降的患者中（以肌酐清除率測(cè)定值為值標(biāo)），二甲雙胍的血漿半衰期延長(zhǎng)，從腎臟的清除減少與肌酐清除率的降低成正比。
（3）年齡的影響：老年人對(duì)二甲雙胍的血漿清除下降，半衰期延長(zhǎng)，Cmax增加。
（4）兒童：目前未見(jiàn)有兒童體內(nèi)該藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的資料。
（5）性別：二甲雙胍的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)在Ⅱ型糖尿病患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
（6）種族因素：尚無(wú)與種族因素有關(guān)的二甲雙胍藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)研究。在Ⅱ型糖尿病患者中進(jìn)行的二甲雙胍片劑的對(duì)照臨床研究中，該藥在白人（249例）黑人（51例）和西班牙人裔（24例）人群中的抗高血糖效應(yīng)相似。
【貯藏】密封，陰涼（不超過(guò)20℃）干燥處保存。
【包裝】藥用PVC硬片-鋁箔熱合包裝；7片/板×2板/盒；7片/板×3板/盒；7片/板×4板/盒；7片/板×5板/盒；7片/板×6板/盒；10片/板×2板/盒；10片/板×3板/盒；10片/板×4板/盒；10片/板×5板/盒；12片/板×1板/盒；12片/板×2板/盒；12片/板×3板/盒；12片/板×4板/盒；12片/板×5板/盒；14片/板×1板/盒；14片/板×2板/盒；14片/板×3板/盒；14片/板×4板/盒；
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-035)-2010Z
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20051187
【上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：北京京豐制藥（山東）有限公司
生產(chǎn)地址：山東省淄博市博山區(qū)九州路9號(hào)
郵政編碼：255202
電話號(hào)碼：0533-4414539（質(zhì)量）
